Tau-PRECISION

Towards a blood-based fingerprint of tau pathology for individual dementia risk

01.11.2022 bis 31.10.2025

Die Wirksamkeit krankheitsmodifzierender Therapien für Demenz-Erkrankungen hängt entscheidend davon ab, sie möglichst früh initiieren zu können- und zwar idealerweise noch bevor die Demenz sich überhaupt klinisch zeigt. Denn bereits zu dem Zeitpunkt, wo eine Demenz-Erkrankung klinisch diagnostiziert werden kann, sind viele Nervenzellen bereits irreversibel geschädigt. Da die Betroffenen in den Prädemenzstadien jedoch keine oder kaum sichtbare Symptome zeigen, ist die Entwicklung von messbaren molekularbiologischen Indikatoren, sogenannten Biomarkern, unerlässlich, welche molekulare Informationen zum individuellen Prädemenz-Stadium, Krankheitsfortschreiten, und den zugrundeliegenden molekularen Ursachen auf individueller Ebene liefern. Ein zentraler molekularer Mechanismus der Alzheimer Erkrankung (AD) und häufiger Formen der frontotemporalen Demenz (FTD) ist die abnorme Phosphorylierung und Ablagerung des neuronalen Proteins Tau im Gehirn. Die Identifikation von robusten in-vivo Biomarkern der Tau Pathologie ist daher ein zentrales Ziel der translationalen Demenzforschung. Ideal wären hier Blut-basierte Biomarker, da sie minimal-invasiv, einfach wiederholt untersuchbar und vergleichsweise preiswert sind. Im Blut liegt das Tau Protein fragmentiert und an verschiedenen Stellen phosphoryliert vor. Diese komplexe Heterogenität verspricht jedoch ein enormes diagnostisches Potential, da verschiedene Formen des Tau Proteins die individuelle Tau Pathologie eines Patienten widerspiegeln und auch als Marker des Krankheitsverlaufes dienen können. Ziel dieses Projektes ist die Erfassung der individuellen Tau Pathologie von AD und FTD Patienten im Prädemenzstadium mittels eines „Fingerabdrucks“ aus kombinierten Blutmarkern. Um die molekulare Komplexität des Tau Proteins diagnostisch nutzbar zu machen, werden wir mittels hypothesen-basierter Entwicklung ultrasensitiver Nachweisverfahren neuer Tau-Fragmente und der Erforschung des Tau Phosphoproteoms eine „Toolbox“ an komplementären Tau Biomarkern erarbeiten. In Kombination mit kürzlich identifizierten Tau-basierten Biomarkern bei AD - und als erste Biomarker für die Tau Pathologie bei FTD überhaupt - werden wir diese Marker zu einem blut-basierten „Fingerabdruck“ zusammenführen. Dieser Fingerabdruck wird in longitudinalen Blutproben von AD und FTD Patienten in frühesten Prädemenzstadien aus zwei großen prospektiven Kohortenstudien auf sein Potential hin untersucht, eine individualisierte Diagnostik und Progressionserfassung in Prädemenzstadien auf molekularer Ebene zu erlauben - und somit den Weg für künftige Präzisionsmedizin der Demenz und entsprechende individualisierte Therapiestudien zu bereiten.