TTU 03.829

Durch Mücken übertragbare Blutstadien abgeschwächte Parasiten für kontrollierte menschliche Malaria-Infektionen

01/01/2026 to 31/01/2029

Unser Ziel ist es, transgene Malariaparasiten zu erzeugen, die von Mücken übertragen werden können, aber im Blutstadium langsam wachsen und dadurch keine Krankheitssymptome verursachen, jedoch ein gewisses Maß an Immunität hervorrufen. Wir haben die technische Machbarkeit dieses Konzepts erfolgreich an einem Nagetiermodell nachgewiesen. Zu diesem Zweck haben wir 18 transgene Parasitenlinien erzeugt und analysiert und zwei
geeignete Linien identifiziert. Diese haben den gesamten Lebenszyklus durchlaufen und konnten verwendet werden, um Mäuse durch Mückenstiche, intravenöse Injektion von Sporozoiten oder Blutstadien zu immunisieren. Infizierte Mäuse haben die Infektion überwunden und waren anschließend vor einer tödlichen Infektion mit WildtypParasiten geschützt. In einem zweiten Schritt ist uns auch gelungen, transgene menschliche Malariaparasitenlinien mit einer langsameren Replikationsrate in vitro zu erzeugen. Die Herausforderungen bestehen nun darin, weitere transgene Linien im Mausmodell zu erzeugen, die eine noch stärkere Abschwächung im Blut aufweisen, was wir u.a. durch Deletion von mehreren Genen erreichen möchten. Die generierten Parasiten werden dann im Infektionsversuch in Mäusen eingesetzt und ihre Effektivität beim Schutz der Tiere vor Wildtyp-Infektionen untersucht. Parallel werden wir auch entsprechende Gene-Deletionen in den beiden humanen Erregern P. knowlesi sowie P. falciparum generieren und die entsprechenden Linien in der Blutkultur auf langsameres Wachstum testen. Als weitereren Ansatz zur Abschwächung werden wir P. falciparum Linien herstellen, welche nicht mehr in der Lage sind an das Endothelium von Blutgefäßen zu adhärieren und diese noch zusätzlich durch Deletion anderer Gene im Wachstum abschwächen. Erfolgreich generierte P. falciparum Linien werden auf ihre Entwicklung in Stechmücken geprüft und schlussendlich in kontrollierten humanen Malariainfektionen klinisch getestet.