Entschlüsselung von Mechanismen der lokalen MAIT-Zell-Aktivierung und -Funktion im hepatozellulären Karzinom

01/11/2023 to 31/10/2026

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört zu den zehn häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. In der Leber wird die Entstehung des HCC durch lokale Faktoren, wie das Vorliegen einer Leberzirrhose, sowie durch das spezielle tolerogene immunologische Milieu begünstigt. Kürzlich wurde eine neue Checkpointinhibitor-basierte, gegen programmed death 1 ligand 1 (PD-L1) gerichtete Immuntherapie als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen HCC zugelassen, auf die jedoch nur ein kleiner Teil der HCC Patienten anspricht. Folglich ist die Entwicklung neuer, verbesserter Immuntherapeutika zur Behandlung des HCC essentiell. Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells sind innate-like T cells, die v.a. in der Leber vorkommen. In vorherigen Arbeiten konnte ich MAIT cells als wichtige Mediatoren der hepatischen Inflammation, als auch der Fibroseentstehung in der Leber identifizieren, welche wiederum einen wichtigen Risikofaktor für die HCC Entstehung darstellt. Ich konnte zeigen, dass MAIT cells zwar inhibitorische Rezeptoren wie PD-1, TIM-3 und CD39 exprimieren, jedoch in der Lage sind, Interleukin-17 vermittelt hepatische Sternzellen zu aktivieren und damit die Entstehung einer Leberzirrhose vorantreiben. Aktuelle Vordaten zeigen, dass MAIT cells in HCC Patienten inhibitorische Rezeptoren exprimieren und wenig zytolytische Effektormoleküle produzieren, also einen dysfunktionalen Phänotyp aufweisen. Aus diesen Ergebnissen lässt sich die Hypothese ableiten, dass MAIT cells möglicherweise zur Pathogenese des HCC beitragen und die Funktionalität von MAIT cells in der Leber durch das dortige Milieu beeinflusst wird. In dem vorgeschlagenen Projekt sollen deshalb Phänotyp und Funktion von MAIT cells in HCC Patienten, sowie der Einfluss des Lebermilieus auf die MAIT cell Funktionalität untersucht werden. Für die Analysen werden state of the art Techniken wie RNA Sequencing, Durchflusszytometrie und konfokale Immunfluoreszenzmikroskopie angewendet. Untersucht werden ausschließlich aus humanen Blut- und Gewebeproben isolierte MAIT cells, da MAIT cells in den gängigen Versuchstierstämmen selten vorkommen und humanen MAIT cells wenig ähneln. Zudem sollen in einem Kokulturansatz die direkten Interaktionen zwischen MAIT cells und HCC Zellen analysiert werden um zu untersuchen wie HCC Zellen die Funktionalität von MAIT cells beeinflussen. Unsere Vordaten zeigen, dass die Aktivierung und Funktion von MAIT cells von deren Metabolismus, im Speziellen von der sog. Metabolischen Umprogrammierung, abhängig ist. Hier soll deshalb mithilfe von „extracellular flux“ Analysen die Rolle der PD-1 Achse auf die metabolische Regulation von MAIT cells untersucht werden. Diese experimentellen Ansätze werden aufdecken, welche molekularen Mechanismen die Aktivierung und Funktion von MAIT cells in HCC Patienten kontrollieren, und welchen Einfluss das Tumormilieu auf diese hat. Ziel ist es, grundsätzliche Mechanismen der Tumorentstehung in der Leber zu entschlüsseln und so die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung des HCC, basierend auf Immunmetabolismus und Checkpoint Blockade, zu ermöglichen.