Ein mikrophysiologisches und geometrisch akkurates in vitro Modell der menschlichen Retina für die Untersuchung des Glaukoms

15/03/2025 to 14/03/2028

Mit ca. 76 Millionen betroffenen Patienten pro Jahr ist das Glaukom eine der häufigsten Ursachen für Erblindungen weltweit. Beim Glaukom handelt es sich um eine Gruppe von optischen Neuropathien welche eine Aushöhlung und Vertiefung des Nervens und Bindegewebe im Bereich des Discus nervi optici aufweisen, welche, wenn unbehandelt, zu einer Zerstörung des optischen Nervs führt. Ein zentraler Risikofaktor der Erkrankung stellt eine Erhöhung des Augeninnendrucks dar, welcher zu einer Kompression des optischen Nervs, und so letztendlich zum Zelltod retinaler Ganglienzellen führt.
Da die pathologischen Prozesse des Glaukoms im Menschen größtenteils immer noch unverstanden sind, einhergehend mit der Tatsache, dass bisher keine physiologisch relevanten menschlichen Modelsysteme existieren, welche die komplexe Interaktion der Retina und des erhöhten Augendrucks modellieren können, möchten wir im Rahmen dieses Antrages ein neuartiges in vitro System entwickeln. Dieses System soll durch eine Kombination von induziert pluripotenten Stammzell-basierten Zellen (iPSZ) und Organoiden, sowie mikrofluidischen Komponenten generiert werden. Das vorgeschlagene Modell soll alle wichtigen Strukturen der menschlichen Retina enthalten, inklusive eines blattartigen Aufbaus des Retina-Gewebes, Mikrogliazellen, einer Opticus-Nerv-ähnlichen Struktur, sowie der Möglichkeit, den „Augeninnendruck“ zu kontrollieren.
Um das genannte System zu entwickeln, werden wir Prinzipien und Techniken des Bioengineering, sowie der Stammzelltechnologie nutzen, um zunächst Langzeitkulturen von iPSZ-basierten flachen Retina-Blättern zu entwickeln. Darauf aufbauend soll ein mikrofluidisches System, basierend auf der Organ-on-Chip Technologie, konstruiert werden, welches (i) die Retinablätter in einer (ii) vaskularisierten Umgebung mit retinalen Pigmentepithelzellen kombiniert(iii) die Entstehung eines Optischen Nervs in Richtung eines „Gehirn-Kompartiments“ ermöglicht, welches Mikroelektroden zu elektrischen Ableitung der Zellsignale enthält. Des Weiteren soll (iv) der Innendruck des Systems steuerbar sein, um eine gezielte Änderung des Augeninnendrucks zu simulieren und somit dessen pathophysiologischen Einfluss auf die menschliche Retina zu untersuchen.
Mit diesem innovativen Modell beabsichtigen wir, insbesondere zwei Hauptfragen zu untersuchen. Erstens, die Erforschung der Kommunikation zwischen äußeren und inneren Nervenzellen, sowie deren Verbindung zu höheren Neuronen im Großhirn. Zweitens, die Analyse der Auswirkungen von verändertem Augendruck auf das retinale Gewebe und den optischen Nerv.
Bei erfolgreichem Abschluss würde das System nicht nur unschätzbare Informationen über die Pathogenese des Glaukoms liefern, sondern auch die Entwicklung eines neuen mirkophysiologischen in vitro Modells bedeuten, welche für eine Vielzahl an Krankheits- und Toxizitätsstudien nutzbar gemacht werden kann.